Tarihin pek çok döneminde büyük uygarlıklara beşiklik etmiş olan Diyarbakır be çevresinin yerleşik insan topluluklarınca kullanılmaya başlaması, son zamanlarda Çatalyönü Neolitik yerleşim alanında yapılan kazılar ile, zamanımızdan yaklaşık 10 000 yıl öncesinden başladığı anlaşılmıştır.

Yazılı tarih dönemine göre yörede yaşayan ilk uygar halk Huri ve Mitanni’ lerdir. (M.Ö. 3000): Bugünkü Diyarbakır’ıda içine alan Fırat ve Dicle nehirlerinin suladıkları Subaru denilen bölgede yaşayan Huri topluluğu, M.Ö. 2000’de Huri ve Mitanni olmak üzere iki siyasal birliğe ayrılmıştır. Gelişerek yayılan Mitanni Krallığı’ nın zayıflaması Hititler’ in gözetimi altında Mitanni toprakları M.Ö. XIII.yy.’ ın sonlarında Asur egemenliği, 625 yılında Med’ lerin bölgeye hakim olması ile son bulmuştur. Yöre Med’ lerden, Persler’ in M.Ö. 550 hakimiyetine geçmiş, ancak Persler iç kavgalar nedeniyle zayıflamış ve Makedonyalı İskender’ e karşı koyamamışlardır. İskender’ in ölümünden sonra bir süre yöre de kurulan çeşitli devletlerin egemenlikleri, M.Ö. 69 yılında Romalı komutan Lukullus’ un, içine Diyarbakır’ı da alan geniş bir toprak parçasını Roma egemenliğine sokması ile son buldu. Roma egemenliğine döneminde Romalılar ile Partlar ve daha sonra Sasaniler arasında yapılan savaşlarla el değiştiren Diyarbakır yöresi 367-375 yılları arasında Roma egemenliği altında kalmış, kentini ilk surları bu dönemde yapılmıştır. M.S. 395’ de ikiye ayrılan Roma İmparatorluğu’ nun ardından kent Bizans’ ın payına düşmüştür.

Diyarbakır’ ın Müslümanların eline geçmesi Hz. Ömer’ im halifeliği dönemine rastlar (M.S. 639). Şehir çeşitli Müslüman devletlerin egemenliği altında kalmış, 10 Eylül 1515’ de Yavuz Sultan Selim zamanında Osmanlı İmparatorluğu’ na katılmıştır. Bu donemde en büyük ve en önemli eyaletlerden birinin merkezi olan Diyarbakır, doğuya sefer yapan orduların da merkezi kalesi konumunu uzun süre korumuştur.

Yazılı tarih döneminden bu yana Diyarbakır; Huriler, Mitanniler, Etiler, Persler, Asurlular, Aramiler, Urartular, İskitler, Medler, Makedonyalılar, Slevkoslar, Partlar, Romalılar, Sasaniler, Bizanslılar, Ak-Hunlar, Emeviler, Abbasiler, Mervaniler, Oğuzlar, Selçuklular, Artuklular, Eyyubiler, Moğollar, Türkmenler, Akkoyunlular, Safeviler, ve Osmanlılar gibi bir çok kavim ve devletin idaresinde yaşamış, her dönemde yapılan bir çok eserin izleri günümüze kadar gelmiştir. Şehrin ilk adı, Asur kaynaklarında Amidi olarak geçmektedir. Arap akınları sonrasında Arap kaynaklarında Amid, Türklerin yöreye gelişinden sonra ise Kara Amid olarak anılmıştır.

Diyarbekir adı Arap akınları sırasında bölgeye yerleşen Bekr adındaki bir aşiret nedeniyle yörenin Bekr diyarı anlamında Diyar-ı Bekr olarak anılmıştır.

Günümüzdeki kullanım şekli ise Atatürk’ ün 1934 de halka hitaben yaptığı konuşmadan kaynaklanmıştır. Atatürk, şehrin adından Diyarbakır olarak bahsedince bu isim 10 Aralık 1937 günü Bakanlar Kurulu kararı ile resmiyet kazanmıştır.